3 Transplantasjon
Transplantasjon er overføring av celler, vev eller organer mellom kroppsdeler eller individer. Den viktigste barrieren mot organtransplantasjon i stor skala er at en fremmed mottakers kropp støter fra seg det overførte organet. Styrken i avstøtningen vil variere fra svært lav, som ved genetisk identitet mellom giver og mottaker, til svært sterk, som når giver og mottaker er av fjerntstående arter. Det felles grunnlaget for avstøtning finnes i immunsystemet. I det følgende beskrives noen grunnleggende begreper og mekanismer for alle typer transplantasjoner.
3.1 Ulike typer transplantasjon
Transplantasjonsbehandling kan inndeles på ulik måte basert på genetiske og tekniske forhold. Dette medfører at man for de enkelte transplantasjonstyper vil ha forskjellige problemstillinger når det gjelder immunologiske og mer praktiske forhold.
3.1.1 Genetiske forhold
Det genetiske forholdet mellom giver og mottaker av et transplantat er av stor betydning for hva som i dag kan transplanteres og transplantatets skjebne. Det er vanlig å skille mellom fire hovedkategorier av transplantasjoner.
Autotransplantasjon
Giver og mottaker er samme individ. Et organ eller del av et organ blir transplantert fra en kroppsregion til en annen. Ved slike transplantasjoner vil transplantatet ikke bli immunologisk avstøtt.
Isotransplantasjon
Giver og mottaker er eneggede tvillinger, og derfor genetisk identiske. Heller ikke ved slike transplantasjoner vil avstøtning være et problem.
Allotransplantasjon
Giver og mottaker er forskjellige, men tilhører samme art. Ved allotransplantasjoner vil transplantatet bli avstøtt av mottakeren med mindre medisinske tiltak blir truffet for å hindre dette.
Xenotransplantasjon
Giver og mottaker tilhører forskjellige arter. Avstøtningsreaksjonen skjer som oftest hurtig og med stor kraft.
Mens de tre første former for transplantasjon anvendes i dagens medisin, er xenotransplantasjon foreløpig under utvikling. Denne behandlingsformen med overføring av levende materiale fra dyr til menneske kan imidlertid ha et stort potensiale.
3.1.2 Tekniske forhold
Organtransplantasjon
Dette er oftest synonymt med transplantasjon av vaskulariserte organer. Et organ, for eksempel et hjerte, flyttes til et nytt sted ved at blodårene som organet er avhengig av, forbindes til blodårer på det nye stedet. Samtidig vil et eventuelt gangsystem i transplantatet, som luftrørsgrener, galleganger eller urinledere, knyttes til et gangsystem på mottakerstedet. Dette er tilfelle ved klinisk lunge-, lever- eller nyretransplantasjon.
Vevstransplantasjon
Her vil en del av en anatomisk struktur, som for eksempel hud, sene eller muskel, transplanteres. Man vil i mange tilfeller anvende kirurgisk teknikk som etablerer blodsirkulasjonen på ny. Vevstransplantasjon utføres i dag først og fremst innen samme individ ved at hud- eller muskellapper forflyttes. Hornhinnetransplantasjon er et annet eksempel. Benmargstransplantasjon er imidlertid et eksempel på at flere typer celler som samlet sett utgjør et vev eller et «flytende» organ også transplanteres mellom to genetisk ulike individer.
Celletransplantasjon
Ved denne typen inngrep er siktemålet å transplantere som ved transplantasjon av øyceller fra bukspyttkjertelen ved diabetes, eller dopaminproduserende celler ved Parkinsons sykdom. Andre eksempler er dyrking av hudceller fra en brannskadepasient for senere å kunne dekke pasientens hud-defekter, og stamcellestøtte ved kreftbehandling.
Disse tre teknikkene anvendes i forskjellig utstrekning. Utvikling av nye medisinske teknologier som genteknologi og xenotransplantasjon, kan tenkes å gi større muligheter for transplantasjon som behandlingsform ved alvorlig sykdom enn tilfellet er i dag.
3.2 Immunsystemet
Det er umulig og heller ikke ønskelig for et menneske å unngå kontakt med mikrober. Mange milliarder mikrober (bakterier, virus, sopp etc) lever i fredelig sameksistens med kroppen på hud og slimhinner. Noen mikrober er imidlertid skadelige. Immunsystemets funksjon er å hindre at skadelige mikrober trenger inn i kroppen og forårsaker infeksjon. Immunsystemet består av medfødt immunitet, som er uspesifikk, og ervervet immunitet, som er spesifikk.
3.2.1 Medfødt immunitet
Den medfødte immuniteten består av en rekke komponenter som er uspesifikke slik at de kan virke mot mange ulike typer mikrober. Hud og slimhinner er den første, fysiske barrieren mot infeksjon. Disse hindrer mikrober i å trenge inn i kroppen. Videre inneholder de forskjellige kroppsvæskene stoffer som hindrer bakteriene i å formere seg og i å fremkalle sykdom. Spesielle typer av hvite blodlegemer (granulocytter, makrofager) kan ødelegge eventuelle inntrengere som har kommet forbi de fysiske barrierene ved å ta opp i seg de fremmede mikrobene og uskadeliggjøre dem. En annen type hvite blodlegemer, naturlige dreperceller (NK-celler) deltar også i den naturlige immuniteten og kan angripe virusinfiserte celler eller kreftceller direkte. Noen proteinmolekyler som kalles komplementfaktorer deltar også i den uspesifikke immuniteten. Etter aktivering kan komplementfaktorene føre til drap av fremmede inntrengere. En del av våre antistoffer er naturlig forekommende, det vil si at de er tilstede uten at det foreligger noen kjent immunisering mot mikrober som disse antistoffene kan reagere med. Slike antistoffer er spesielt viktige i forkastelsen av xenotransplantater.
3.2.2 Ervervet immunitet
Den medfødte immuniteten er normalt ikke tilstrekkelig til å hindre infeksjon. Ervervet, spesifikk immunitet er av grunnleggende betydning for et velfungerende immunforsvar.
Første ledd i det spesifikke immunforsvaret er overvåkningen. Uvedkommende mikrober må identifiseres før de kan angripes. De viktigste komponentene her er to typer hvite blodlegemer, kalt T- og B-lymfocytter. De lymfocyttene som oppdager spesielle molekyler - antigener - på overflaten av mikroben, vil bli aktivert. Etter aktiveringen deler de seg og blir til mange flere lymfocytter, som kan reagere med den fremmede inntrengeren. Lymfocyttene benytter seg av en rekke forskjellige mekanismer for å tilintetgjøre inntrengeren. T lymfocyttene produserer stoffer som kalles cytokiner, som bl. a kan drepe de infiserte cellene. B-lymfocyttene produserer antistoffer. Antistoffer er proteinmolekyler som bindes til mikroben og på ulike måter destruerer den, først og fremst ved å aktivere komplementfaktorer eller ved å binde mikroben til makrofager.
Den ervervede immuniteten er spesifikk fordi den enkelte lymfocytt eller det enkelte antistoffmolekylet bare kan reagere med ett antigen og dermed bare med én type mikrobe. T-lymfocyttene overvåker våre celler. De har reseptorer for komplekser av cellenes normale vevstypemolekyler (også kalt HLA-molekyler) og små fragmenter av antigener. Dersom det dukker opp fragmenter av antigener fra et virus som har infisert en celle, vil T-lymfocytter som har reseptorer som passer som hånd i hanske til dette komplekset av HLA-molekyler og virusfragment oftest bli aktivert. Ulike T-lymfocytter har imidlertid forskjellige reseptorer. Noen har reseptorer som for eksempel passer med et bestemt fragment fra et antigen på en bestemt type influensavirus, mens andre T-lymfocytter har reseptorer som passer med et bestemt fragment fra et antigen fra en bestemt type tuberkelbakterier. Fordi vi har mange milliarder T-lymfocytter med forskjellige reseptorer, vil det spesifikke immunsystemet kunne beskytte oss mot de aller fleste inntrengere. Det samme gjelder for B-lymfocyttene, som er spesielt viktige for overvåkingen av kroppens ekstracellulære områder (blod, kroppsvæsker etc). De har reseptorer som passer direkte med deler av antigener på bestemte mikrober. Vi har mange milliarder forskjellige B-lymfocytter, og tilsvarende har vi mange milliarder forskjellige antistoffmolekyler som B-lymfocyttene produserer etter aktivering.
Det spesifikke immunsvaret består av en primær og en sekundær respons. Det primære immunsvaret kommer etter første gangs kontakt med en fremmed inntrenger. Det tar noen dager å utvikle et immunsvar som fører til eliminasjon av den fremmede inntrengeren. Etter et primært immunsvar «husker» immunsystemet den fremmede inntrengeren, fordi det er dannet mange flere lymfocytter og antistoffer som passer til antigener på akkurat den mikroben. En ny infeksjon med samme inntrenger vil derfor gi en sekundær immunrespons som er mye raskere og sterkere enn den primære.
Immunsystemet reagerer vanligvis bare mot fremmede molekyler. Overfor kroppens egne molekyler har individet utviklet en immunologisk toleranse fordi de fleste lymfocytter som har reseptorer for kroppens egne molekyler er eliminert under fosterutviklingen. Unntaksvis kan man imidlertid se et immunsvar også mot individets eget vev som kan gi opphav til såkalt autoimmun sykdom, for eksempel kan sukkersyke være forårsaket av ødeleggelse av de insulinproduserende øycellene i bukspyttkjertelen. Immunsystemet kan også ha uheldige effekter på en annen måte. Allergier oppstår når immunforsvaret overreagerer, for eks. mot antigener på ellers ufarlige substanser som pollen, støv eller mat.
3.3 Avstøtning ved transplantasjon
Immunforsvaret skiller ikke mellom sykdomsfremkallende mikrober og fremmede celler i et transplantat fra en genetisk forskjellig giver. Begge blir oppfattet som fremmedlegemer i kroppen og dermed utsatt for angrep fra immunsystemet. Transplantasjon av organer mellom genetisk ulike individer resulterer i en immunologisk avstøtningsreaksjon som, om den ikke behandles, ødelegger det transplanterte organet.
I prinsippet skjer det samme ved avstøtning etter transplantasjon som ved andre immunologiske reaksjoner. Ved allotransplantasjon er avstøtningsreaksjonen i alt vesentlig rettet mot fremmede HLA-molekyler i cellemembranen på de transplanterte cellene. Det finnes mange forskjellige varianter av HLA-molekyler («vevstyper»), og forskjellige mennesker har oftest ulike kombinasjoner av HLA-molekyler.
En avstøtningsreaksjon er vanligvis rettet mot transplantatet. Det motsatte kan imidlertid også være tilfellet, det vil si at det oppstår en transplantat-mot-vert-reaksjon. Ved benmargstransplantasjoner kan T-lymfocyttene i transplantatet starte en avstøtningsreaksjon rettet mot mottakeren.
Ved allotransplantasjon og xenotransplantasjon er det av vesentlig betydning å hemme kroppens immunsystem, eller å stoppe den immunologiske prosessen når den først er kommet i gang.
3.3.1 Ulike typer avstøtningsreaksjoner
Immunreaksjonens styrke og karakter avhenger av hvor ulik giver og mottaker er. De ulike avstøtningsreaksjonene kan deles inn i følgende grupper, etter tidspunktet for avstøtningen og hvilke immunologiske mekanismer som dominerer.
Hyperakutt avstøtningsreaksjon
Den hyperakutte avstøtningsreaksjonen inntreffer i løpet av minutter eller timer etter transplantasjonen. Ved allotransplantasjon skyldes denne typen avstøtning sirkulerende antistoffer som er rettet mot fremmede HLA-molekyler eller ABO-blodtypeantigener i transplantatets blodkarceller. Ved xenotransplantasjon sees hyperakutt avstøtningsreaksjon fordi mennesker har «naturlige» antistoffer mot spesielle molekyler i dyrets blodkarceller.
Akutt vaskulær avstøtningsreaksjon
Dette er en avstøtning som kommer senere enn den hyperakutte, men som er relativt lik denne med tanke på skaden av blodkarene som oppstår. Den skiller seg fra den akutt cellulære avstøtningen ved at lymfocytter ikke er vesentlige i utløsningen av reaksjonen. Ved xenotransplantasjon er denne avstøtningen i stor grad betinget av antistoffer, men trolig også av komplementsystemet og celler fra det uspesifikke immunforsvaret.
Akutt cellulær avstøtningsreaksjon
Den akutte cellulære avstøtningsreaksjonen skjer i løpet av 5-7 dager etter transplantasjonen, og skyldes aktivering av T- og B-lymfocytter. Dersom man etter avstøtning av et allotransplantat forsøker en ny transplantasjon fra samme giver, eller giver med lignende utrustning av HLA-molekyler, vil i tillegg en sekundær avstøtning finne sted. På grunn av den immunologiske hukommelsen vil en slik akselerert akutt avstøtningsreaksjon komme raskere og være sterkere. Det samme gjelder ved xenotransplantasjoner.
Kronisk avstøtningsreaksjon
Den kroniske avstøtningsreaksjonen finner sted fra måneder til år etter transplantasjonen, og skyldes antageligvis et samspill av immunologiske og andre faktorer. Denne typen avstøtning er vanskelig å behandle og karakteriseres av en gradvis ødeleggelse av transplantatets blodkar.
3.3.2 Tiltak mot avstøtningsreaksjoner etter allotransplantasjon
Forlikelighetsprøver og vevstyping
Hyperakutte avstøtningsreaksjoner kan forebygges ved å utføre forlikelighetsprøver før transplantasjonen. Det undersøkes i første omgang om mottaker har antistoffer mot giverens ABO-blodtypeantigener og HLA-molekyler.
Fordi avstøtningsreaksjonen er rettet mot fremmede HLA-molekyler i transplantatet, prøver man å finne frem til en kombinasjon av giver og mottaker som, i tillegg til å ha forlikelig blodtype, har så like HLA-molekyler som mulig. Giver fra nær familie utnyttes ved nyretransplantasjon med levende giver og ved benmargstransplantasjon fordi det her er lettest å finne en som er forlikelig. Arvegangen er slik at statistisk sett vil 25% av søsken ha samme HLA-molekyler.
Når det gjelder nylig avdøde givere er det også rasjonelt å finne frem til en kombinasjon av giver og mottaker som har tilnærmet like HLA-molekyler. Fordi det er så mange forskjellige kombinasjoner av slike molekyler blant mennesker, krever dette et internasjonalt samarbeide. Norge samarbeider med andre land i Norden i organisasjonen Scandiatransplant, som bl.a. utveksler nyrer mellom de nordiske landene fra nylig avdøde givere til mottakere med like HLA-molekyler. Transplantasjon av andre organer enn nyre har i prinsippet de samme fordeler av god vevsforlikelighet, men her er slik tilpasning mellom transplantat og mottaker mindre realistisk. Dette skyldes kritisk sykdom hos ventende pasienter, et mindre antall givere og uforsvarlig tidsforbruk ved transport av organer over lange avstander.
Immundempende behandling
Behandling med immundempende medikamenter tar sikte på å hemme den immunologiske avstøtningsreaksjonen. Selv om avstøtningsreaksjonene er svakere når giver og mottaker er HLA identiske eller har tilnærmet de samme HLA-molekyler, vil det alltid være behov for immundempende behandling når de to individene er genetisk ulike.
De fleste pasienter som får et allotransplantat starter med en kombinasjon av forskjellige immundempende medikamenter. De vanligste medikamentene til nå har vært ciclosporin A, azathioprin og kortikosteroider, men nye medikamenter er i stadig utvikling og allerede i klinisk bruk. De fleste immundempende midlene er imidlertid uspesifikke, det vil si at alle immunologiske reaksjoner hemmes. Problemet med dette er at de også demper de normale, ønskelige immunreaksjonene. Behandling med immundempende legemidler vil derfor gjøre pasienten mer utsatt for å få infeksjoner, spesielt etter store doser, og kreft, spesielt etter langvarig bruk. De ulike immundempende medikamentene har også mange andre uheldige bivirkninger.
Den første tiden etter en transplantasjon settes mye inn på å beskytte pasienten mot infeksjon ved strenge hygieniske forholdsregler. Etter at tilstanden er stabilisert og det riktige nivået av immundempende behandling er funnet, kan de fleste pasientene leve et tilnærmet normalt liv. Livslang bruk av immundempende legemidler og regelmessige kontroller er likevel en nødvendig del av oppfølgingen etter en transplantasjon. Det er derfor viktig at pasienten har evne og vilje til å samarbeide om en komplisert og livslang behandling. Dette er noen av de faktorer som må vurderes før en eventuell transplantasjon.
Sammen med forlikelighetsprøver og vevstyping for HLA-molekyler har moderne medikamentell immundemping gjort allotransplantasjon til en meget effektiv behandling av pasienter med organsvikt i endestadium. I Norge blir det i dag utført allogene nyre-, hjerte-, lunge-, lever-, bukspyttkjertel- og benmargstransplantasjoner. Mange transplanterte pasienter lever i mange år med en normal funksjon av sitt transplanterte organ. De gode resultatene som er oppnådd med allotransplantasjon fører til at indikasjonene kan utvides og at behovet for organer stadig øker.
I enkelte tilfeller har man sett at et allotransplantat, særlig av lever, ikke blir støtt vekk selv om den immundempende behandlingen er stoppet. I slike tilfeller har det skjedd en gjensidig tilpasning mellom transplantat og vert ved at det er utviklet en spesifikk immunologisk toleranse mot transplantatet. Det foregår en intens forskning for å prøve å indusere en slik spesifikk immunologisk toleranse både ved allo- og xenotransplantasjoner, fordi man da kan unngå bivirkningene ved bruk av immundempende medikamenter. Dyreforsøk har gitt positive resultater ved allotransplantasjon, men det er foreløpig langt fram til klinisk anvendelse. Hvis toleranse kan oppnås ved xenotransplantasjon på mennesker, vil dette føre til bedre overlevelse og mindre sykelighet.